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Fosfoetanolamina, o “caso que envergonhou a ciência brasileira”

Como o populismo aliado à ignorância científica produziu um dos piores momentos da ciência nacional em décadas

  • Carlos Orsi especial para a Gazeta do Povo
Há mais de um ano, a promessa milagrosa da “fosfo” e o furor popular criado ao seu redor puseram em campos opostos o sistema político e a quase totalidade da comunidade científica brasileira | CECILIA BASTOS/USP Imagem
Há mais de um ano, a promessa milagrosa da “fosfo” e o furor popular criado ao seu redor puseram em campos opostos o sistema político e a quase totalidade da comunidade científica brasileira CECILIA BASTOS/USP Imagem
 
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“Um caso que envergonhou a ciência brasileira”. Assim o pesquisador Luiz Carlos Dias, do Instituto de Química (IQ) da Unicamp, define o curto-circuito político aplicado ao sistema brasileiro de vigilância sanitária e pesquisa clínica em nome da chamada fosfoetanolamina sintética, a chamada “pílula do câncer”, um material produzido originalmente no campus da USP de São Carlos e que, segundo alegam seus defensores – contrariando toda a melhor evidência científica disponível – é capaz de curar qualquer tipo de câncer. Dias coordenou o trabalho de caracterização do conteúdo das cápsulas de fosfoetanolamina de São Carlos encomendado, em 2016, pelo então Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI).

Há mais de um ano, a promessa milagrosa da “fosfo” e o furor popular criado ao seu redor puseram em campos opostos o sistema político, tal como representado pela Presidência da República e pelo Congresso Nacional, e a quase totalidade da comunidade científica brasileira. Entre março e abril de 2016, o Congresso aprovou — numa votação que conseguiu irmanar, numa mesma causa, os deputados Jair Bolsonaro (PSC-RJ) e Jean Wyllys (PSOL-RJ) — e depois a então presidente Dilma Rousseff sancionou a lei 13.269/16, que tornava legal o "uso da substância fosfoetanolamina sintética por pacientes diagnosticados com neoplasia maligna", bem como "a produção, manufatura, importação, distribuição, prescrição, dispensação, posse ou uso da fosfoetanolamina sintética, direcionados aos usos de que trata esta Lei, independentemente de registro sanitário". 

“O absurdo neste caso foi a Câmara dos Deputados e o Congresso Nacional terem ignorado todos os estudos realizados pelo grupo montado pelo MCTI, todas as recomendações contrárias feitas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), pelo Ministério da Saúde, pela Associação Médica Brasileira (AMB) e pela Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência (SBPC) e ter aprovado a liberação do uso da fosfoetanolamina sintética”, aponta Dias. 

Os efeitos da lei viriam a ser suspensos pelo Supremo Tribunal Federal (STF) em maio. Dois meses depois, em julho, o Instituto do Câncer de São Paulo (Icesp), instado pelo governador Geraldo Alckmin (PSDB) e pelo secretário de Saúde David Uip, deu início aos testes da “fosfo” em seres humanos. Mas a montanha pariu um rato: o efeito da “fosfo” nos voluntários foi tão decepcionante que a integração de novos pacientes a esses testes viu-se suspensa no fim de março de 2017. 

Peneira 

Os propositores da “fosfo” como cura do câncer contestam a conclusão de ausência de benefício, afirmando que a dose usada no estudo era inadequada. O advogado paulista Jefferson Vaz, que representa o Instituto Viva Fosfo — entidade em vias de formalização, que tem por objetivo expresso “dar orientação jurídica ao paciente oncológico” — acusa os responsáveis pelo teste paulista de desrespeitar a dosagem sugerida por Gilberto Chierice, muito embora o grupo ligado a Chierice tenha autorizado e acompanhado de perto todo o procedimento. “A posologia estava errada”, afirma Vaz. De acordo com o advogado, há conversas em andamento entre o grupo de Chierice e o Icesp para uma revisão do protocolo. 

Professor aposentado da USP de São Carlos, Gilberto Orivaldo Chierice é a principal figura na criação da fosfoetanolamina sintética, e foi o responsável pela distribuição informal das cápsulas contendo a substância a um número desconhecido de pacientes de câncer, mas estimado em pelo menos 20 mil, por mais de 20 anos. 

“Não existem estudos sobre posologia ou farmacocinética da fosfoetanolamina sintética”, acusa a pesquisadora Natalia Pasternak Taschner, do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, e uma das críticas mais vocais da forma como a questão da “fosfo” foi conduzida pelas autoridades. A farmacocinética é o estudo da forma como as drogas são absorvidas e distribuídas no organismo. 

“As etapas in vitro (testes em cultura de células) e in vivo (testes em animais) foram queimadas por clamor popular, e só por isso”, acrescenta. Ela lembra que os testes de laboratório e em animais conduzidos a pedido do antigo MCTI (órgão que acabou extinto pelo governo Michel Temer e incorporado ao Ministério das Comunicações) tinham caráter preliminar e não haviam atingido a sofisticação necessária para, por exemplo, apontar as doses mais adequadas para uso em seres humanos. Mesmo esses ensaios preliminares já indicavam que a substância era inútil para o tratamento do câncer. 

Taschner acrescenta que os relatórios do MCTI mostravam que o conteúdo das cápsulas distribuídas por Chierice aos pacientes que o procuravam em São Carlos era inconsistente: a embalagem falava em 500 mg por cápsula, mas o conteúdo real oscilava entre 300 mg e 400 mg. “E os estudos em camundongos não fizeram uma curva de dose, e usavam administração intraperitoneal (injeção no abdome), não oral. Falar em dosagem, agora, é tentar tapar o sol com a peneira”, critica. 

“Pior ainda foi a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) ter aprovado o ensaio clínico, que envolve seres humanos, da fosfoetanolamina sintética baseado apenas em relatos não documentados de pacientes ‘tratados’, ignorando os riscos para os participantes”, disse Dias, por sua vez. “A Conep aprovou os estudos clínicos que foram realizados no Icesp”. 

O coordenador da Conep, Jorge Venancio, disse que considera essa uma crítica “obscurantista”. “Não temos nenhuma evidência de malefício com a substância, até agora. Todos os testes foram unânimes em dizer que a substância não causa prejuízo às pessoas. O problema na pesquisa foi de eficácia, não de causar prejuízo às pessoas. Não consigo compreender a lógica de não querermos pesquisar uma substância que estava causando uma grande procura na sociedade. Era necessário dar uma resposta clara a isso”. O coordenador acrescenta que, se a “fosfo” tivesse se mostrado eficaz, seria um medicamento muito barato. “Não temos compromisso com o medicamento de alto custo”, enfatizou. 

Assim como Venancio, a médica Milena Mak, pesquisadora do Icesp, diz que os ensaios foram aprovados não apenas pela Conep, mas também pela Faculdade de Medicina da USP. “A ideia foi fazer um estudo pragmático, dado o fato de que havia o relato de milhares de pessoas que haviam feito o uso da droga sem nenhum relato de evento adverso sério, algo que foi comprovado pelo nosso estudo”, afirma. “Tudo isso foi avaliado, partindo dessa premissa, de que havia esses relatos informais de que pessoas haviam feito uso da substância sem efeitos colaterais mais graves. Para garantir isso também, tudo foi iniciado com um número pequeno de participantes, com o objetivo primário de avaliar a toxicidade”. 

A médica afirma que, dos 72 pacientes que vinham recebendo a “fosfo” no momento em que foi anunciada a suspensão da inclusão de novos voluntários nos testes, alguns seguem recebendo a droga, mas não pôde precisar o número. “Como ainda não há comunicação oficial sobre a continuidade dos testes, não tenho como lhe passar esses dados agora”, diz. Mas ela confirma que há negociações para uma revisão de protocolo. “A ideia é fazer uma nova emenda no protocolo. Essa emenda está sendo analisada pelo professor Chierice. A gente está aguardando um posicionamento, então ainda não há prazo”. 

A literatura científica não recomenda otimismo: uma perspectiva publicada em 2007 em Nature Reviews: Drug Discovery apontava que menos de 5% das drogas contra o câncer que iniciam testes em seres humanos chegam a se tornar medicamentos. 

Estudo publicado em 2014 no American Journal of Translational Research mostrava que apenas 8% dos testes de tratamentos de câncer validados em animais se traduzem em tratamentos úteis para seres humanos – e essa etapa de validação em animais foi uma que a fosfoetanolamina sintética sequer percorreu de modo completo. Agora, em 2017, trabalho publicado em eLife sobre a reprodutibilidade da pesquisa oncológica sugere que até 60% dos estudos sobre biologia do câncer, até mesmo alguns que já deram origem a testes clínicos, podem ter problemas. E isso, tratando-se de estudos que, ao contrário da “fosfo”, não queimaram etapas. 

A história da ‘fosfo’

A narrativa dos primórdios da saga da fosfoetanolamina de São Carlos é contraditória. Em 1979, artigo de autoria de pesquisadores japoneses, publicado no periódico PNAS, sugeria uma associação entre essa molécula e o câncer de mama. Teria sido essa a publicação que inicialmente chamou a atenção de Chierice para o vínculo entre a molécula e o câncer — mas o químico brasileiro inverteu o raciocínio original, apresentando a hipótese de que a alta concentração da molécula na região do tumor seria uma reação do organismo em busca da cura. 

“A literatura sobre fosfoetanolamina dizia que ela era um elemento oriundo do câncer. Mas não podia ser: porque a fosfoetanolamina era uma substância contida em toda membrana celular. Mais: era contida no leite materno, tinha vários lugares que ela aparecia. Isso me deixou intrigado, e a ideia de que o organismo estaria combatendo o câncer, e por isso ali haveria uma alta concentração de fosfoetanolamina, despertou os trabalhos para o uso de fosfoetanolamina em câncer”, disse o professor, no início do discurso que proferiu, em 11 de junho de 2016, num auditório lotado do Hotel Excelsior, junto à Praça da República, no centro histórico da capital paulista. 

Ali, no Seminário Fosfoetanolamina em Debate, patrocinado pelo Sindicado dos Farmacêuticos do Estado de São Paulo, Chierice viveu uma apoteose: quando chamado a compor a mesa, recebeu mais de meio minuto de aplausos em pé, assovios e ovações ininterruptos de cerca de duas centenas de fãs extasiados. Parte significativa do evento foi ocupada por pacientes de câncer que atribuíam a sobrevivência ao produto do químico de São Carlos. 

Em seu discurso, o professor aposentado repetiu a história, relatada também em fóruns oficiais como o Senado Federal, de que sua fosfoetanolamina já havia sido testada cientificamente em seres humanos, contra cinco tipos de câncer e com sucesso, na década de 90, no Hospital Amaral Carvalho de Jaú, cidade do interior do Estado de São Paulo e próxima a São Carlos. 

Por razões nunca devidamente esclarecidas, os testes teriam sido encerrados e os médicos envolvidos teriam, então, passado a recomendar que seus pacientes fossem, informalmente, buscar as cápsulas em São Carlos, onde a equipe de Chierice deu continuidade à produção. O Amaral Carvalho, no entanto, sempre negou, ao longo de todo esse tempo, ter sido palco de testes de fosfoetanolamina em humanos, negativa que foi reiterada à reportagem da Gazeta do Povo

De qualquer modo, a prática da distribuição das cápsulas “contra o câncer” continuou e se expandiu ao longo de duas décadas, tornando-se, segundo alguns são-carlenses, parte do “folclore” da cidade. Mas em junho de 2014, após a aposentadoria de Chierice, o Instituto de Química da USP de São Carlos baixou portaria proibindo a produção, embalagem ou distribuição de medicamentos que não tivessem os devidos registros e licenças legais. 

O clamor

Embora não citasse a fosfoetanolamina pelo nome, a portaria a atingiu diretamente. Pacientes inconformados passaram a procurar a Justiça e a imprensa. Por fim, uma série de reportagens da EPTV, afiliada da Rede Globo no interior paulista, veiculada a partir de agosto de 2015, transformou a fosfoetanolamina de São Carlos em fenômeno nacional. Uma das chamadas da época, ainda encontrada no site da emissora, é enfática: traz uma foto de Chierice, com a seguinte declaração em destaque: “a fosfoetanolamina está aí, à disposição, para quem quiser curar câncer”. 

Tribunais foram inundados com ações exigindo acesso à droga. O caso logo chegou às cortes superiores: em outubro, o ministro do STF Edson Fachin concedeu liminar a um paciente do Rio de Janeiro e, ato contínuo, o Tribunal de Justiça do Estado de São Paulo, que vinha mantendo uma postura mais circunspecta, passou a liberar liminares também. Em dado momento, a Universidade de São Paulo se viu forçada pela Justiça a fazer a fabricação, formalmente ilegal, de um medicamento sem registro. Nesse mesmo período, o Conselho Regional de Farmácia de São Paulo autuou a Universidade por produzir a “fosfo” num laboratório inadequado à fabricação de medicamentos para consumo humano. 

Os agentes políticos não tardaram em ver a oportunidade: em novembro, o então ministro do MCTI, Celso Pansera, anunciou uma provisão de R$ 10 milhões, com liberação imediata de R$ 2 milhões, para o estudo da molécula. No mesmo mês, o governador paulista Geraldo Alckmin (PSDB), que é médico, não só fez questão de aparecer nas redes sociais em fotos ao lado de Chierice como ainda anunciou que colocava “à disposição do pesquisador toda a estrutura do Estado, como hospitais, institutos de pesquisa (...) para ajudar na conclusão das etapas para aprovação final da substância”. 

O Judiciário acabou isentando a USP da obrigação de produzir cápsulas para atender a liminares, mas com o anúncio de que o laboratório PDT-Pharma, baseado em Cravinhos (SP), assumiria a fabricação da droga para suprir os testes clínicos anunciados pelo governo paulista, ações de busca e apreensão passaram a ser impetradas para confiscar parte do material e entregá-lo a pacientes. Como os voluntários integrados ao estudo paulista seguem recebendo a “fosfo”, a produção continua até hoje. Com isso, as buscas e apreensões prosseguem. Na página do Instituto Viva Fosfo no Facebook, o advogado Jefferson Vaz aparece em um vídeo, datado de 13 de maio, enumerando os documentos necessários para fazer a solicitação. 

A cápsula 

A fosfoetanolamina é uma molécula que existe naturalmente no corpo humano, e é um componente importante das membranas celulares. Métodos para a síntese – isto é, a produção artificial – da fosfoetanolamina existem pelo menos desde a década de 50, e há variedades sintéticas que são vendidas, fora do Brasil, como suplementos alimentares. Chierice e seus associados argumentam, no entanto, que o processo desenvolvido na USP de São Carlos – e cuja patente foi requerida por eles em 2008 – produz a molécula de um modo diferenciado, o que lhe confere propriedades especiais no combate ao câncer. 

Essa visão, no entanto, entra em choque não só com os resultados do ensaio clínico do Icesp, como também com as análises realizadas pelo grupo de cientistas encarregado pelo antigo MCTI de estudar as cápsulas fabricadas na USP de São Carlos, e seus efeitos contra o câncer. 

“Todos os resultados publicados pelo grupo montado pelo MCTI mostravam que as cápsulas eram muito impuras, havia muito pouco da chamada fosfoetanolamina sintética, que este material não tinha nenhuma atividade anticâncer”, enumera Luiz Carlos Dias, da Unicamp. 

Além de analisar o conteúdo das cápsulas fornecidas por São Carlos, a equipe de Dias tentou reproduzir o processo de fabricação descrito por Chierice em seu pedido de patente. Em entrevista à Rádio e Televisão Unicamp, disponível online, Dias descreve o resultado desse esforço, dizendo que o grupo de São Carlos "não sabe o que tem nas cápsulas", e que os criadores da "fosfo" na verdade apenas "pensam" que estão fazendo fosfoetanolamina sintética. A reação descrita na patente "não ocorre", afirma o pesquisador. "Eles estão apenas degradando o material". 

Chierice, que desde a divulgação dos primeiros resultados negativos de testes tem evitado contato com a imprensa, disse ano passado, em aparição no Programa do apresentador de TV Carlos Roberto Massa, o Ratinho, que acredita que tenha havido “equívocos” no trabalho da Unicamp. No evento do Sindicato dos Farmacêuticos, ele se referiu ao trabalho do MCTI como “infantil”. Dias afirma que já convidou a equipe de São Carlos a visitar seu laboratório e acompanhar os procedimentos, mas o convite não foi aceito. 

“Os descobridores da fosfoetanolamina sintética divulgaram que a mesma curava vários tipos de tumores malignos, mas eles nunca apresentaram documentação comprovando isto. Eles nem conheciam o conteúdo das cápsulas de fosfoetanolamina sintética. Nós mostramos a eles o que havia dentro das cápsulas, e eles decidiram desqualificar o trabalho feito pelo grupo montado pelo MCTI”, disse o pesquisador da Unicamp. 

A ciência 

Desde a eclosão do clamor popular em torno da fosfoetanolamina, a comunidade científica brasileira olha para o fenômeno com desconfiança. As razões aparecem, com clareza, em nota divulgada logo no início da polêmica pela Academia Brasileira de Ciências (ABC): primeiro, as etapas de avaliação pré-clínica e clínica de um novo medicamento não são luxos, mas necessidades, para evitar a entrada no mercado de produtos ineficazes ou, mesmo, danosos. A opinião de um grupo de pacientes, sem acompanhamento estatístico, nunca é suficiente para comprovar um tratamento, não importa o quanto essas pessoas se digam satisfeitas. Por isso, o fato de a fosfoetanolamina de São Carlos ter sido distribuída, sem controle nenhum, por duas décadas é um péssimo cartão de visitas. 

Em segundo lugar, aponta a nota, “não existe um tipo único de câncer, mas uma enorme gama de doenças médicas caracterizadas pelo crescimento exagerado e descoordenado de células (...) Assim, em cada caso particular de câncer, há a necessidade da demonstração da eficácia clínica do medicamento e de compará-lo com outras terapias já existentes”. A insistência de Chierice de que sua cápsula é útil contra todas as versões da doença não soa plausível. E tudo piora quando ele afirma que a eficácia da “fosfo” existe porque “toda célula cancerígena é anaeróbica”, isto é, produz energia sem consumir oxigênio — alegação que é simplesmente falsa. 

“O grupo de São Carlos defende a tese de que todas as células tumorais são anaeróbias, talvez em alusão ao efeito Warburg, proposto em 1926”, disse Natalia Taschner. Otto Heinrich Warburg (1883-1970) foi biólogo alemão, ganhador do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1931. “Warburg observou que grande parte das células tumorais fazia glicólise – ou respiração anaeróbica – mesmo em presença de oxigênio. Isso faz com que as células tumorais utilizem quantidades enormes de glicose, já que a glicólise produz bem menos energia. Esse fato serve de base inclusive para a tecnologia utilizada em testes diagnósticos como o PET-scan, que consegue visualizar células tumorais avidamente utilizando glicose marcada com radiação”. 

A pesquisadora prossegue: “O efeito de Warburg existe, e é realmente uma marca da maioria das células tumorais. No entanto, um mesmo tumor pode conter células que operam sob efeito de Warburg e células que seguem respirando normalmente. Um mesmo tumor também pode apresentar fases onde predomina o efeito Warburg e fases onde predomina a respiração aeróbica. Assim, é errado generalizar. E não, o efeito Warburg não causa o câncer, como afirma o pessoal de São Carlos, ele é apenas uma característica de muitas células tumorais”. 

Durante o debate sobre fosfoetanolamina no Hotel Excelsior, Salvador Claro Neto – outro coautor do pedido de patente da “fosfo”, junto com Chierice – apresentou uma “teoria do câncer”, abraçada pelo grupo, segundo a qual a origem primeira do tumor reside no bloqueio da respiração normal da célula, realizada pelas mitocôndrias, e não em fatores genéticos. A “fosfo” funcionaria reativando as mitocôndrias e a respiração normal, o que chamaria a atenção do sistema imunológico para a necessidade de atacar o câncer. Em vista da biologia atual, nada disso faz sentido. 

“O grupo de São Carlos se baseia nesta mitocôndria ‘parada’ descrita por Warburg e afirma que a fosfoetanolamina a faz voltar a funcionar, e que esta ativação faz com que o sistema imune identifique a célula e a destrua. Mas ‘mitocôndria parada’ não existe. Existe mitocôndria produzindo energia ou mitocôndria comprometida em fazer precursores para proliferação celular, e a alternância entre estes dois estados é natural e fisiológica, não levando células à morte ou reconhecimento pelo sistema imune”, afirma Wagner Montor, professor de Bioquímica da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. 

“Poderíamos considerar que talvez a fosfoetanolamina promova esta alternância de função, e com isso ocorra a morte celular, por algum mecanismo desconhecido. Mas o fato é que não há evidências científicas de que a fosfoetanolamina promova esta alternância, ou que esta alternância ative o sistema imune, ou que esta alternância seja causa de morte celular. O grupo de São Carlos não mostra nenhuma evidência que convença qualquer outro bioquímico”, acrescenta Montor. “Claro, se a ‘fosfo’ funcionasse, a gente usava primeiro e ia atrás do mecanismo de ação depois. Há vários medicamentos que funcionam e cujo mecanismo de ação ainda não é claro, mas o mais importante é sempre o benefício para o paciente. Mas não é isso que as evidências da fosfo mostram”. 

Independentemente do suposto mecanismo exato de ação, alguns estudos assinados por Chierice, em parceria com a equipe do pesquisador Durvanei Maria, do Instituto Butantã, de São Paulo, avaliando os efeitos da fosfoetanolamina em culturas de células e animais foram publicados na literatura internacional entre 2012 e 2016, e se encontram indexados na base internacional PubMed. Todos apontam resultados considerados “promissores” pelos autores, mas sem maior repercussão na cena científica mundial. 

“Qualquer coisa proposta ali é irrelevante, à luz dos resultados das análises da Unicamp”, aponta Natalia Taschner. “Os artigos indexados na PubMed pressupõem uma fosfoetanolamina sintética com 95% de pureza, e o trabalho do laboratório do professor Luiz Carlos Dias mostra que o processo de Chierice não produz isso, e sim uma mistura de impurezas. Qualquer efeito encontrado ali, portanto, não pode ser atribuído a nenhum componente particular. Todos esses estudos deveriam ser refeitos”. 

As lições 

Pesquisa respondida por quase 400 oncologistas brasileiros e publicada em janeiro deste ano, na Revista da Associação Médica Brasileira, encontrou 115 profissionais que haviam acompanhado pacientes que fizeram uso da fosfoetanolamina sintética. Desses médicos, 12% encontraram efeitos adversos e apenas quatro, ou 3,2%, atribuíram algum benefício clínico às cápsulas. Dos respondentes, mais de 80% afirmaram que a substância só deveria ser usada como parte de testes clínicos. 

“Creio que, mesmo desaparecendo dos holofotes da mídia, este episódio da famigerada pílula do câncer deixará marcas profundas na história da ciência brasileira e do nosso sistema de revisão ética”, pondera Luiz Carlos Dias.

“No cenário internacional, também ficarão marcas profundas relacionadas à política brasileira de regulação de medicamentos, e as questões éticas envolvendo testes clínicos em seres humanos, sem falar da questão de falta de ética pelos políticos que embarcaram em defesa da causa da fosfoetanolamina sintética visando claramente benefícios pessoais, como o voto”. 

Para evitar repetições do evento, o pesquisador da Unicamp sugere um maior investimento em educação científica e popularização da ciência. “Creio ser necessário que as universidades e agências de fomento atuem em colaboração para desenvolver atividades de valorização do trabalho em extensão e divulgação científica, estabelecer cursos de formação e de qualificação para comunicadores da ciência, promover pesquisas frequentes sobre a percepção pública da área de ciência e tecnologia, distribuir livros de educação científica e de divulgação científica para bibliotecas públicas, com acesso livre pelos cidadãos brasileiros, entre outras medidas”. 

Educar os políticos e seus assessores também seria necessário: “Nossos parlamentares e assessores necessitam urgentemente ser informados sobre temas de ciência e tecnologia, para evitar absurdos como no caso da fosfoetanolamina sintética”, numa decisão que ignorou os resultados apresentados pelo MCTI. “Não cabe a deputados e senadores legislarem sobre este assunto e decidir sobre a aprovação de um composto para ser usado em testes humanos”. 

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