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O código genético humano é basicamente composto de quatro letras em milhões de combinações. Uma maravilha biológica que torna cada pessoa única. Acreditava-se que sua “leitura” esclareceria os mistérios da vida. Nestes 25 anos, alguns foram decifrados, mas essa linguagem universal, pouco compreendida, continua escondendo segredos importantes.
Algumas cronologias do Projeto Genoma Humano (HGP, na sigla em inglês para Human Genome Project) apontam 6 de abril de 2000 como a data de conclusão de seu sequenciamento. Na prática, o que houve foi um anúncio da empresa Celera Genomics, que, de forma apressada, declarou ter finalizado um rascunho do genoma. Craig Venter, fundador da Celera, havia se envolvido apenas dois anos antes em uma competição acirrada com a iniciativa pública — os Institutos Nacionais de Saúde e o Departamento de Energia dos Estados Unidos — para concluir rapidamente a "leitura" do genoma humano: três bilhões de pares de bases que formam uma complexa estrutura de DNA, com seus 23 pares de cromossomos presentes em cada célula..
A frutífera competição entre os setores público e privado
O projeto público do HGP teve origem em 1984, quando Robert Sinsheimer, então reitor da Universidade da Califórnia em Santa Cruz, sugeriu a criação de um instituto dedicado ao sequenciamento do genoma humano. O Departamento de Energia dos EUA (DOE) demonstrou grande interesse, pois estava estudando os efeitos de seus programas nucleares em mutações genéticas. No entanto, foi o biólogo James Watson, codescobridor da estrutura do DNA em 1953 com Francis Crick, que se tornou uma das principais forças motrizes por trás do projeto. Em 1988, ele foi nomeado diretor do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI, na sigla em inglês) e, sob sua liderança, o projeto tomou forma. Outros grandes impulsionadores do HGP foram o virologista Renato Dulbecco e o engenheiro biomédico Charles DeLisi. Estimava-se que o projeto exigiria um investimento de cerca de US$ 3 bilhões [R$ 17,3 na cotação atual] e seria concluído até 2005.
Craig Venter, que fundou o Instituto de Pesquisa Genética (TIGR) em 1992 e anunciou o primeiro sequenciamento completo de um organismo em 1995 – a bactéria Haemophilus influenzae, com quase 1.740 genes – fundou a Celera Genomics em 1998, que tinha uma técnica de sequenciamento muito mais rápida do que a usada pelo consórcio público. A corrida frenética para decifrar o código genético humano começou então.
Após árduas negociações para garantir que ambos os projetos – público e privado – colaborassem entre si, em 26 de junho de 2000, em uma cerimônia na Casa Branca presidida pelo então presidente americano, Bill Clinton, e pelo então primeiro-ministro britânico, Tony Blair (de Londres por videoconferência), Francis Collins, que havia substituído Watson como chefe do HGP em 1993, e Craig Venter apresentaram o “Livro da Vida” ao mundo. “Hoje estamos aprendendo a linguagem com a qual Deus criou a vida(…) A humanidade está prestes a alcançar um novo e imenso poder de curar doenças”, disse Clinton com um entusiasmo exagerado.
Lacunas importantes
Apesar da comoção global com um feito que foi comparado ao pouso do homem na Lua, logo ficou claro que o que prometia ser um mapa detalhado de saúde e doença não passava de um rascunho preliminar. Apenas os menores cromossomos, 21 e 22, estavam relativamente bem sequenciados; o restante apresentava grandes lacunas.
Essas sequências imperfeitas do HGP e da Celera Genomics foram publicadas simultaneamente nas respeitadas revistas científicas Science e Nature em fevereiro de 2001. Uma versão mais refinada, mas ainda incompleta, foi publicada em 2003. Tivemos que esperar até março de 2022 para ver o que poderia ser considerada a versão final publicada na Science, mas ainda faltando 8% do total, especialmente regiões altamente repetitivas, particularmente em centrômeros (centros dos cromossomos) e os telômeros (extremidades). A conquista se deve ao consórcio internacional Telomere to Telomere (T2T).
A sequência T2T ou a sequência HGP é o padrão ouro da genômica, o modelo universal do DNA? Eles são, sem dúvida, referências para os geneticistas, mas seu valor depende de sua comparação e relacionamento com outros genomas: há 99% de similaridade entre todos os seres humanos, mas esse um por cento ou menos de diferenças é o que nos torna tão diferentes, ou tão semelhantes, dependendo de como você olha para isso.
Modelos “manipulados”
Além disso, esses genomas de referência são um tanto frankensteinianos. O ponto de partida do HGP foi uma composição de vinte doadores diferentes e a Celera usou DNA de cinco doadores: dois homens e duas mulheres de diferentes origens étnicas (afro-americanos, asiáticos, caucasianos e hispânicos); O quinto era o próprio DNA de Craig Venter.
Para simplificar, o DNA sequenciado pelo T2T não era diploide — duas cópias de cada cromossomo de cada mãe e pai — mas continha apenas um conjunto de cromossomos paternos, derivados de uma mola hidatiforme, um tipo de tumor que ocorre quando um espermatozoide fertiliza um óvulo vazio.
O genoma
O consórcio público dos EUA, para o qual contribuíram vinte centros de pesquisa de meia dúzia de países, seria inicialmente construído a partir do DNA de cerca de vinte doadores anônimos. No entanto, as dificuldades técnicas e a pressão exercida pelo projeto Celera enfraqueceram as excelentes salvaguardas éticas com as quais o HGP nasceu, conforme revelado no ano passado em uma reportagem publicada na revista Undark.
Lá foi confirmado que 70% desse genoma de referência corresponde ao doador RP-11 (sigla de Roswell Park, centro que coletou as amostras). Também inclui DNA de um jovem que cometeu suicídio e do cientista Pieter de Jong, que trabalhava no Roswell Park. Com o tempo, esse genoma, agora gerenciado pelo Genome Reference Consortium, foi enriquecido com outras contribuições, até um total de cerca de 60 indivíduos, embora o DNA do desconhecido RP-11 continue predominante.
Uma explosão de projetos genômicos
O entusiasmo científico e financeiro desencadeado pela promessa da genética levou ao lançamento de dezenas de projetos. Logo após o primeiro sequenciamento, em 2003, o Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI), nos Estados Unidos, lançou o projeto Encode (Enciclopédia de Elementos de DNA). O objetivo principal era determinar o papel do chamado "DNA lixo": os 95-98% do genoma que não codificam nenhum dos 20.000 genes humanos (estes ocupam apenas 5-2% dos três bilhões de pares de bases). Ao longo dos anos, a importância vital desse "genoma escuro" ficou clara.
Entre 2002 e 2009, o Projeto Internacional HapMap identificou e catalogou variações genéticas comuns e criou um mapa de haplótipos (um agrupamento de variantes genômicas únicas ou polimorfismos que tendem a ser herdados juntos) que tem sido fundamental para estudos comparativos entre genomas.
O Projeto 1000 Genomas sequenciou os genomas de 2.504 indivíduos de 26 populações diferentes. Em seguida, veio o também britânico Projeto 100.000 Genomas, que sequenciou os genomas de pacientes com doenças raras e câncer, e o UK Biobank, que coletou dados genômicos de saúde e estilo de vida de 500.000 britânicos para estudo e monitoramento.
Há dois anos, a Nature publicou o rascunho do pangenoma humano, com material genético de 47 indivíduos de diferentes partes do mundo, que será expandido para quase 400. Em 2018, foi lançada a iniciativa 1+ Million Genomes, que levou à construção do Genoma da Europa, e os Estados Unidos embarcaram no programa All of Us, com o objetivo de sequenciar um milhão de genomas. Existem projetos semelhantes na China e na África (Três Milhões de Genomas Africanos).
Entre os programas mais específicos estão o Projeto Microbioma Humano (que identificou milhares de espécies microbianas que habitam o corpo humano e seu papel em doenças como obesidade e doenças inflamatórias intestinais), o Atlas do Genoma do Câncer, o Atlas da Célula Humana e o Projeto BioGenoma da Terra, lançado em 2018, que visa sequenciar os genomas de todas as espécies eucarióticas conhecidas na Terra.
Embora o HPG inicial tenha custado US$ 2,7 bilhões e levado dois anos para ser concluído, agora é possível sequenciar um genoma em cerca de cinco horas por US$ 200, de acordo com um relatório do ano passado da Illumina, uma das maiores fabricantes de máquinas de sequenciamento.
Progresso, sim; utopia e determinismo, não
Um quarto de século depois, a genômica continua despertando entusiasmo e decepção. Houve avanços na farmacogenômica, na medicina de precisão, no diagnóstico (biópsia líquida), nos tratamentos para doenças monogênicas raras, na antropologia evolutiva — agora sabemos que o Homo sapiens cruzou com neandertais e denisovanos — no estudo da biodiversidade e na terapia genética, como a técnica CRISPR para corrigir erros no DNA.
No entanto, o sonho anunciado por Clinton em 2000 continua sendo uma utopia. Um gene não produz uma única proteína, mas vinte ou trinta, e há proteínas que precisam de vários genes; Nas doenças mais comuns, como hipertensão ou autismo, dezenas de genes estão envolvidos, e ainda não conhecemos a função de grande parte do genoma. A recente falência da empresa californiana 23andMe, talvez a maior fornecedora mundial de testes genéticos, criação de árvores genealógicas e sequenciamento de genoma, ilustra parcialmente o valor relativo de entender nosso destino por meio de nossos genes.
Ficou claro nos últimos anos que nosso genoma, para desespero dos deterministas, muitas vezes desempenha apenas um papel secundário no motivo pelo qual ficamos doentes ou nos comportamos de determinada maneira: saúde e doença são frequentemente multifatoriais. Embora o HGP e seus muitos seguidores tenham ajudado a desvendar alguns dos mistérios do mundo, muitas perguntas permanecem sobre o porquê de sermos do jeito que somos e nossos genes provavelmente não fornecerão uma resposta clara para muitas delas.
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©2025 Aceprensa. Publicado com permissão. Original em espanhol: 25 aniversario del Proyecto Genoma Humano: una historia tortuosa e interminable
